CHE COS’É LO SCREENING?     

Lo screening per una malattia consiste nell’applicazione di test, esami o altro per determinare rapidamente quali individui sono affetti da una patologia.

Un test di screening non ha fini diagnostici, ma è volto ad individuare, all’interno di una popolazione apparentemente sana, i soggetti con una probabilità (“rischio”) più o meno elevata di presentare la malattia considerata.

In questo modo, tutti gli individui della popolazione in esame vengono sottoposti a screening, ma solamente i soggetti selezionati saranno sottoposti ad ulteriori accertamenti diagnostici, se necessari, e alla terapia.       

La motivazione per attuare uno screening è nell’identificazione precoce dei soggetti affetti, consentendo la prevenzione della malattia stessa e/o una terapia precoce.

SCREENING PRENATALI

Dopo questa panoramica sugli screening, ora analizzeremo nello specifico gli screening da effettuare prima della nascita di un bimbo.

In fase prenatale lo screening viene effettuato per una serie di difetti congeniti, che rientrano ovviamente nei criteri prima descritti, per i quali la “terapia” consiste nella maggioranza dei casi nell’interruzione di gravidanza. Perciò le madri a rischio, individuate con test di screening, sono avviate alla conferma diagnostica, in genere mediante esami invasivi che sono invece risparmiati alla madri non a rischio.

 DIFETTI DEL TUBO NEURALE (DTN).

Illustrazione grafica del Mielomeningocele o spina bifida.

Il tubo neurale è una struttura embrionale la cui chiusura comincia a circa 21 giorni di gestazione e continua fino a completamento a circa 28 giorni. Le due estremità si chiudono per ultime. Qualsiasi anomalia di chiusura è un DTN.

La mancata o carente chiusura del tubo neurale all’estremità cefalica viene chiamata ANENCEFALIA e ha una frequenza di 1:1000-2500 nati. Provoca difettoso o assente sviluppo delle ossa craniche, della cute e del tessuto cerebrale; è sempre incompatibile con la vita e si identifica facilmente con l’ecografia.

La mancata o difettosa chiusura del tubo neurale all’estremità caudale è comunemente nota come SPINA BIFIDA. La frequenza è sempre 1:1000-2500.

Essa provoca la mancata saldatura degli archi posteriori delle vertebre con esposizione della parte caudale del midollo spinale e/o delle meningi. I danni sono molto variabili e vanno da deformità o paralisi degli arti inferiori a incontinenza, idrocefalo, ritardo mentale e infezioni del sistema nervoso centrale.

 Screening.

ALFAFETOPROTEINA (AFP).

È una glicoproteina presente solo nel sangue fetale come proteina principale e scompare dopo la nascita. È sintetizzata dal fegato fetale e dal sacco vitellino durante tutta la vita fetale, con un picco di concentrazione alla fine del I trimestre.

Il rene ne filtra una piccola quantità perciò si ritrova anche nelle urine fetali e quindi nel liquido amniotico. Tramite la placenta e l’amnios l’AFP passa nel sangue materno, dove è dosabile in concentrazioni elevate dall’inizio della gravidanza fino a circa 30 settimane.

Sulla base di questo, è chiaro che, in presenza di condizioni in cui si presenta un rapporto tra compartimento fetale e liquido amniotico (per esempio i DTN aperti), si verifica un aumento di AFP prima nel liquido e poi nel comparto materno.

Questo consente di utilizzare il dosaggio di AFP nel siero materno come test di screening per i DTN. Il periodo compreso tra la 16° e la 18° settimana (datazione gestazionale certa) è risultato quello in cui si ha la migliore correlazione tra alti livelli di AFP e presenza di DTN. In seguito a test di screening positivo, un esame ecografico consente di identificare un DTN.

Il test presenta tuttavia una serie di limiti, che consistono in variazioni dei livelli sierici di AFP in diverse condizioni fisiologiche (gravidanze multiple) e in dipendenza di una serie di fattori (peso materno, razza, sesso).

 ANEUPLOIDIE 

                                                                             

Sono variazioni del numero di cromosomi. Tra le più frequenti aneuploidie a carico degli autosomi: Trisomia 21 o sindrome di Down- Trisomia 18 o sindrome di Edwards – Trisomia 13 o sindrome di  Patau

Se individuate precocemente consentono ai genitori la scelta dell’interruzione di gravidanza.

Screening.

Per le aneuploidie esistono metodi invasivi che consentono di fare diagnosi certa, metodi che essendo invasivi e con un certo rischio di mortalità fetale, non possono essere usati come screening.

Pertanto si sono fatti numerosi sforzi per ricercare test non invasivi che consentissero di selezionare una popolazione di madri a rischio di feti aneuploidi da inviare alla metodica invasiva per la conferma diagnostica.

Il primo fattore di rischio individuato è stato l’ETA’ MATERNA che, se è maggiore di 35 anni, è associata ad una alta frequenza di trisomia 21 (l’aneuploidia più frequente, 1:700 nati vivi). Tuttavia la maggior parte di feti Down nascono da madri non a rischio di età.

Perciò si sono testate numerose molecole come possibili marcatori di aneuploidie, tra queste la ALFAFETOPROTEINA è stata la prima perché, oltre ad essere un discreto marcatore per i DTN, si è visto che è più bassa nel sangue di madri con feti Down.

Un’altra molecola associata alla presenza di feti aneuploidi è la GONADOTROPINA CORIONICA (HCG)È un ormone glicoproteico prodotto dalla placenta, con funzione di mantenimento del corpo luteo e assicura così la produzione di progesterone (PRG). Serve nella prima fase della gravidanza, fino a quando la placenta comincia la produzione di PRG (intorno al 4° mese). Per quanto riguarda le aneuploidie, alti valori di HCG, oltre la 10° settimana, sono stati riscontrati nel siero di madri con feti portatori di trisomia 21, spiegabile con un immaturità del feto e della placenta. Nei casi di trisomia 18 la forte ipoplasia placentare determina livelli circolanti di HCG decisamente al di sotto dei valori normali.

Anche l’ESTRIOLO LIBERO (uE3) è associato alla maturità fetale. È uno steroide femminile che deriva dalla conversione epatica dell’estrone e dell’estradiolo, seguita subito dalla coniugazione (con glucoronato o solfato) e immesso così nella circolazione sanguigna.

E’ stata riscontrata una correlazione tra trisomia 21 e livelli circolanti di estriolo libero. La forte immaturità del surrene dei feti Down sembra essere la causa della ridotta sintesi di estriolo in relazione alla settimana di gestazione.

Negli anni sono stati elaborati numerosi test, per lo più volti ad identificare feti portatori di trisomia 21, tutti validi e adattabili a diverse esigenze. Il primo test di screening proposto (mantiene una certa validità) è il TRITEST. E’ il risultato di una combinazione di 4 parametri: età materna – HCG ( Betagonadotropina Corionica è un ormone prodotto dall’embrione all’inizio della seconda settimana di sviluppo) – AFP (ALFA-FETO-PROTEINA) – uE3 ( Estriolo non Coniugato) valutati nel periodo che va dalla 16° alla 18° settimana.

Il test calcola il rischio che una madre sia portatrice di un feto con cromosomopatia combinando i valori dei singoli parametri; per la trisomia 21 il rischio sale in presenza di età materna alta ( > 35 anni ), elevati valori di HCG e bassi livelli di AFP e uE3, mentre per la trisomia 18 e 13 il rischio sale con l’età materna e in presenza di valori bassi di tutti marcatori sierici. I limiti di questo test sono la sensibilità bassa perchè circa il 30% delle madri con feto Down non sono individuate e soprattutto il fatto che deve essere eseguito nel secondo trimestre, in cui si possono effettuare solo alcuni degli esami diagnostici di conferma.

Tutto ciò ha spinto alla ricerca di nuovi test, da potersi effettuare più precocemente e con sensibilità più alta.

 È stato sviluppato il QUADRUPLO-TEST, che è il risultato della combinazione di: età materna, estriolo non coniugato, AFP, HCG, inibina A.

L’inibina A è una glicoproteina prodotta dalla placenta (durante la gravidanza, altrimenti di solito è prodotta dalle gonadi) e serve a controllare il rapporto tra il feto e la madre. L’inibina A aumenta durante la gravidanza e viene considerato un buon marker per valutare la funzionalità placentare.

Nella trisomia 21, in particolare, aumenta molto la sintesi placentare dell’inibina A e quindi si trova in alti livelli nel sangue materno; da sola non ha molto significato, ma se si combina con le altre proteine aumenta la sensibilità del tri-test a circa l’80% .

Negli ultimi anni si è sviluppato il DUOTEST, che presenta l’enorme vantaggio di fornire indicazioni precoci.      Il duotest compara l’età materna con i valori sierici di free beta-HCG e PAPP-A, valutate nel periodo 11-14 settimane.

La PLASMA PROTEIN PREGNANCY ASSOCIATED-A (PAPP-A) è una glicoproteina con funzione di proteasi, che attiva IGF II, fattore che sostiene il trofismo della placenta. È sintetizzata dalla placenta stessa e immessa direttamente nel circolo materno. I livelli circolanti aumentano a partire dalla 5°-6° settimana e riflettono le modalità di crescita del trofoblasto, tanto che valori bassi sono sempre indicativi di anomalie dello sviluppo fetale. In particolare PAPP-A risulta diminuita nella trisomia 21, Turner, trisomia 18, trisomia 13 già a partire dal primo trimestre.

Il duo test rivela un aumentato rischio per trisomia 21 in presenza di età alta, valori di free beta-HCG superiori al cut off e PAPP-A diminuita, mentre per la trisomia 18 si osservano bassi livelli sia di free beta-HCG che di PAPP-A.

Il duo test, a fronte di sensibilità e specificità paragonabili al tri test, risulta enormemente vantaggioso per la precocità con cui i marcatori sono indicativi di aumentato rischio. Oggi è possibile integrare il duo test con parametri ecografici come la translucenza nucale (TEST COMBINATO o ULTRASCREEN – eseguibile a 10-13 settimane) che consente di aumentare moltissimo la sensibilità del duo test, rendendolo di fatto in tutto e per tutto preferibile al tritest (fino a 90-95% di sensibilità e specificità).

 EMOGLOBINOPATIE         

Alterazioni della sintesi e funzioni dell’emoglobina.

Tra le più frequenti abbiamo: L’ ANEMIA FALCIFORME che è il risultato della presenza di emoglobina S (HbS), che presenta la mutazione di un solo aminoacido. Gli omozigoti per HbS sono affetti dalla patologia, mentre gli eterozigoti per HbS e HbA sono portatori (la condizione è chiamata “tratto falcemico”) e non presentano alcuna sintomatologia.

LE TALASSEMIE sono difetti genetici che causano la ridotta sintesi delle catene alfa e beta che si combinano a formare l’emoglobina. La gravità clinica è correlata al grado di riduzione della sintesi di alfa e beta globina. Le condizioni di portatori vanno sotto il nome di “tratto talassemico”.  Per entrambe le patologie la trasmissione è ereditaria e genitori entrambi portatori hanno una probabilità di avere un bambino affetto da anemia a cellule falciformi pari al 25% in ciascuna gravidanza.

Immagine di un globulo rosso affetto da talassemia.

Screening.

È possibile verificare la diagnosi mediante test invasivi e decidere per una eventuale interruzione di gravidanza o preparare la coppia e il nascituro alla terapia e convivenza con la malattia.

Lo screening delle donne in procinto di avere un figlio o di donne in gravidanza si può effettuare mediante elettroforesi dell’Hb materna. La tecnica consente di separare, sulla base della differente distribuzione di carica, la maggior parte delle Hb anomale. Comincia ad essere molto utilizzata anche la cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC), che offre una ottima separazione e quantificazione delle Hb, consentendo di riconoscere i portatori di anemia falciforme e dei vari tratti talassemici grazie all’analisi delle percentuali emoglobiniche.

In Scienza e Coscienza.

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