La malattia di Wilson, descritta per la prima volta dal suo scopritore Samuel Alexander Kinnier Wilson come “degenerazione progressiva epato-lenticolare”, è una rara malattia caratterizzata dall’accumulo di rame (Cu nella tavola periodica) a livello dell’organismo.

Si tratta di una malattia a carattere autosomico recessivo, causata dalla mutazione del gene ATP7B, situato sul braccio lungo del cromosoma 13, che causa un difetto nella produzione della ceruloplasmina, il trasportatore del rame nel plasma sanguigno.
Il risultato? Il rame, non potendo essere escreto in maniera efficiente, si accumula in alcuni distretti corporei in maniera chiaramente patologica.
Ma partiamo dal principio.

Meccanismi che regolano il metabolismo del rame nell’epatocita e ruolo dell’ATP7B. Il rame viene transportato all’interno dell’epatocita dalla proteina di membrana CTR1. In seguito viene legato dal metallochaperone ATOX1 e viene transportato nella via secretoria mediante la proteina ATP7B. In condizione di normale concentrazione del rame intracellulare, l’ATP7B è localizzata nella regione trans-Golgi e determina il trasporto del rame all’interno delle cisterne dove viene incorporato nell’apoceruloplasmina, che diventa ceruloplasmina (Sezione A). In condizioni di eccesso del rame intracellulare, l’ATP7B viene trasferita in forma vescicolare al polo canalicolare dell’epatocita, dove determina l’eliminazione del rame in eccesso (Sezione B). Quando la concentrazione del rame all’interno della cellula si abbassa la proteina ATP7B ritorna nella regione trans-Golgi. Nella Malattia di Wilson a seconda del tipo di mutazione si può avere: difettosa sintesi dell’ATP7B, difettosa modi ca post-trascrizionale dell’ATP7B, difettosa localizzazione dell’ATP7B nell’epatocita, difettosa funzione dell’ATP7B nel trasporto del rame, difettosa interazione proteina-proteina (ATP7B ed ATOX1).

Inizialmente, il buon fegato, riesce a rimediare al danno utilizzando tutte le sue capacità di immagazzinamento: una volta esaurite le sue risorse, quando non è più possibile accumulare ed eliminare il rame tramite la bile, questo aumenta esponenzialmente, andandosi ad accumulare a livello di diversi organi, principalmente proprio nel fegato e nel Sistema Nervoso Centrale:
A livello del fegato l’accumulo di rame può causare una cirrosi epatica con ipertensione portale ed epatosplenomegalia, una epatite acuta, oppure una insufficienza epatica fulminante.

A livello del Sistema Nervoso Centrale invece l’eccesso di rame può causare una cavitazione necrotica del putamen e del globus pallidus (che formano insieme il nucleo lenticolare dei gangli della base), associata a degenerazione assonale ed astrocitosi.
I sintomi d’esordio possono ricordare vari quadri clinici: sindromi acinetico-rigide, sindromi distoniche (focali, segmentali, o multifocali); può coinvolgere il volto, attribuendo il cosiddetto “risus sardonicum”; può coinvolgere gli arti superiori, determinando un tremore posturale o tremore cosiddetto “a battito d’ali” a carico degli arti superiori.
Nel 90% dei casi vi si trova associata disastria.
I sintomi potrebbero anche essere di natura psichiatrica, causando modificazioni della personalità dell’individuo, irritabilità e depressione.

Infine la Malattia di Wilson può interessare anche altri organi come i reni, causando una tubulopatia prossimale, ma le lesioni più tipiche interessano gli occhi: questi, oltre a subire un rallentamento dei movimenti saccaridi oculari, vengono interessati dalla presenza dell’anello di Kayser-Fleischer, osservabile mediante una lampada a fessura: questo è caratterizzato da una colorazione marroncina a semiluna a livello corneale, causata dalla deposizione di rame a livello della membrana di Descemet.

La diagnosi precoce viene resa difficoltosa proprio dall’eterogeneità dei segni iniziali.
La malattia può essere sia di interesse pediatrico che dell’età adulta, ed il picco di incidenza si pone intorno ai 17 anni.
Nel caso in cui i sintomi e segni siano di natura neuropsichiatrica, diagnosi differenziale deve essere posta con il tremore essenziale, la malattia di Parkinson ad esordio giovanile, la distonia generalizzata e patologie più rare come la Panthotenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN): quest’ultima condizione è caratterizzata dall’accumulo di ferro intracerebrale causato dalla mutazione del gene PANK2; è caratterizzata da una combinazione di disturbi della deambulazione, distonia, spasticità e deficit cognitivo.
Un’ulteriore diagnosi differenziale deve essere posta con la aceruloplasminemia, malattia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da riduzione di ceruloplasmina, di rame, di ferro, ed aumento di ferritina nel siero e deposito di ferro a livello del SNC.

L’iter diagnostico della Malattia di Wilson viene effettuato tramite conferme laboratoristiche di bassi livelli di ceruloplasmina e di rame nel siero, aumento della cupruria nelle 24 ore, presenza eventuale anello di Kayser-Fleischer.
Tramite le neuroimmagini della RM si può evidenziare una iperintensità di segnale a livello del nucleo lenticolare e del caudato.
La conferma diagnostica proviene però dalla concentrazione di rame sul reperto bioptico epatico.
Può essere richiesta anche un’indagine genetica del cromosoma 13 al fine di trovare una mutazione sul gene ATP7B.
I risultati vengono poi assemblati in uno Score Diagnostico (differente per l’età pediatrica e per l’età adulta), che suggeriscono una Malattia di Wilson probabile o ne confermano o smentiscono la presenza effettiva.

La strategia terapeutica preferibile è quella chelante, basata ovvero sulla somministrazione di D-penicillamina (associata a piridossina per prevenire l’anemia) o in alternativa del trientene; in alternativa possono essere utilizzati anche farmaci antiparkinsoniani quali L-Dopa o DA-agonisti.
La dieta viene modificata in modo tale da evitare di assumere cibi ricchi in rame come funghi, cioccolata, noci, crostacei.
La prognosi è eccellente quando la patologia viene precocemente riconosciuta e trattata in modo da prevenire l’insorgenza delle varie lesioni, con una curva di sopravvivenza sovrapponibile a quella della popolazione generale.

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